Thirlby được sinh ra ở thành phố New York trong một gia đình có người mẹ giám đốc quảng cáo và một người cha là nhà thầu. Cô lớn lên ở East Village của Manhattan. Trong khi vẫn còn ở trường trung học, Thirlby đã được tham gia một vai trong The Secret. Năm 2006, cô thực hiện bộ phim đầu tay của mình trong United 93 và truyền hình đầu tay của mình trong tập phim bắt cóc. Năm 2007, cô đóng vai Leah trong Juno. Khoảng thời gian này, cô và bạn diễn của cô là Juno Ellen Page đã được dự kiến sẽ vào vai các nhân vật tiêu đề tương ứng của Jack & Diane. Bộ phim là một câu chuyện của hai người phụ nữ trẻ, những người rơi vào tình yêu tuy nhiên cả hai đều bỏ tham gia.